- I dati a 12 mesi mostrano che il trattamento precoce con tofersen rallenta il declino della funzionalità respiratoria, della forza muscolare e della qualità di vita
- Con tofersen sono state ottenute anche riduzioni consistenti e mantenute nel tempo dei livelli di neurofilamenti, un marcatore della neurodegenerazione
- La SOD1-SLA è una forma genetica progressiva e fatale che colpisce circa il 2% delle persone con SLA e porta alla perdita della capacità di svolgere le attività quotidiane.
Risultati clinici
Come riportato a ottobre 2021, lo studio randomizzato VALOR di Fase 3 della durata di sei mesi non aveva raggiunto l'endpoint primario, ossia la variazione dal basale alla settimana 28 nella scala di valutazione funzionale rielaborata della SLA (ALSFRS-R). Tuttavia, erano state osservate delle tendenze di riduzione nella progressione della malattia su diversi endpoint secondari, confermate dai nuovi dati a 12 mesi.
“I risultati iniziali a sei mesi - e ora a 12 mesi - mostrano che tofersen è riuscito a incidere su parametri di grande importanza per le persone con SOD1-SLA", ha dichiarato Timothy Miller, MD, Ph.D., principal investigator di VALOR e co-direttore del Centro SLA presso la Washington University School of Medicine di St. Louis. “Questi nuovi dati a 12 mesi mostrano che tofersen ha rallentato costantemente la progressione della malattia su diversi endpoint: se sarà approvato, potrà cambiare significativamente la vita delle persone colpite da SOD1-SLA".
La nuova analisi effettuata a 12 mesi confronta i risultati tra i pazienti che sono stati trattati con tofersen dall'inizio dello studio VALOR e coloro che invece sono stati trattati sei mesi dopo, nella fase di estensione in aperto (OLE), poiché inizialmente nel braccio di controllo con placebo. Considerando la popolazione complessiva dello studio nell’arco dei 12 mesi, i risultati sono favorevoli al trattamento precoce con tofersen in base a parametri quali:
- Valutazione clinica delle funzioni mediante ALSFRS-R (differenza di 3,5 punti; intervallo di confidenza al 95% [IC]: 0,4; 6,7)
- Funzione respiratoria misurata in base alla capacità vitale lenta (SVC, differenza del 9,2%-prevista; IC 95%: 1,7; 16,6)
- Forza muscolare misurata in base al punteggio della dinamometria portatile (differenza di 0,28; CI 95%: 0,05; 0,52)
- Qualità di vita misurata mediante questionario di valutazione a 5 voci sulla SLA (ALSAQ-5) (differenza di 10,3 punti; IC 95%: -17,3; -3,2)
Risultati sui biomarcatori
Gli ultimi risultati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della quantità totale di proteina SOD1 (un marcatore della capacità di azione sul target) e dei neurofilamenti (un marcatore del danno assonale e della neurodegenerazione) sono state mantenute nel tempo.
“Nella SLA, le persone colpite da una malattia a progressione più rapida presentano livelli di neurofilamenti più elevati, molto probabilmente perché i loro neuroni e assoni stanno degenerando più velocemente", ha dichiarato Merit Cudkowicz, MD, co-sperimentatore principale dello studio VALOR e co-fondatore del Northeast ALS Consortium, Direttore dell'Healey & AMG Center for ALS e Titolare della cattedra di Neurologia presso il Massachusetts General Hospital e della cattedra “Julieanne Dorn” in Neurologia presso la Harvard Medical School. “Tofersen ha diminuito i livelli di neurofilamenti di circa il 40-50 percento. La combinazione di questi risultati sui biomarcatori e dei dati sugli esiti clinici offre ulteriori evidenze del potenziale di tofersen nel rallentare efficacemente la progressione inesorabile della SOD1-SLA".
Tofersen ha ridotto i livelli totali di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale e dei neurofilamenti nel plasma sia nei gruppi a esordio precoce sia in quelli a esordio ritardato:
- riduzione rispettiva del 33% e 21% della proteina SOD1, il target di tofersen
- riduzione rispettiva del 51% e del 41% dei neurofilamenti nel plasma, un marcatore del danno neuronale
Informazioni su tofersen
Tofersen è una molecolaantisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della SOD1-SLA. Tofersen si lega all'mRNA diSOD1, favorendo la sua degradazione per mezzo della RNase-H con l’obiettivo di ridurre la sintesi di questa proteina. Oltre all’estensione in aperto di VALOR attualmente in corso, tofersen è in sperimentazione anche nello studio di Fase 3 ATLAS, concepito per valutare se tofersen può ritardare l’esordio clinico della malattia ove somministrato in fase presintomatica negli individui con una mutazione genetica SOD1 ed evidenza di attività della malattia confermata da biomarcatori. Biogen ha ottenuto tofersen in licenza da Ionis Pharmaceuticals Inc. nell’ambito di un accordo collaborativo di sviluppo.
Informazioni sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e sulla SOD1-SLA
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara, progressiva e di esito fatale: provoca la perdita dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale che controllano il movimento volontario dei muscoli. Le persone affette da SLA soffrono di debolezza e atrofia muscolare, perdendo progressivamente la loro indipendenza e la loro capacità di muoversi, parlare e mangiare, fino all’incapacità di respirare. L’aspettativa di vita media per i malati di SLA è di tre-cinque anni a partire dall’insorgenza dei sintomi.
Nella SLA sono implicati diversi geni. I test genetici aiutano a determinare se la forma di SLA da cui è affetta una persona è associata a una mutazione genetica, anche negli individui che non presentano una storia familiare della malattia. Al momento non esistono opzioni terapeutiche geneticamente mirate per la SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% dei 168.000 casi stimati di SLA nel mondo (SOD1-SLA). L’aspettativa di vita della SOD1-SLA è molto variabile e spazia da un anno a più di 20 anni.