L'obesità riduce la sensibilità all'aspirina. Attenzione ai dosaggi in prevenzione cardiovascolare Secondo uno studio pilota cui ha partecipato il Centro Cardiologico Monzino, nei pazienti obesi il regime posologico deve essere adeguato
Grafico. Sulla base dei livelli sierici di TXB2, l’efficacia farmacologica dell’aspirina (cioè un’inibizione dell'attività della COX1 piastrinica >98%) non è garantita se il peso corporeo supera i 110 kg o il BMI supera i 40 kg/m2. La prevalenza dell’obesità è in aumento in tutto il mondo, e con essa anche il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare. Ma il suo impatto sulla salute investe anche la risposta alle terapie farmacologiche, mettendo a rischio l’efficacia delle cure. L’obesità modifica, infatti, la composizione corporea e la funzionalità di molti organi, potenzialmente influenzando la farmacocinetica e la farmacodinamica di molti farmaci. Questo discorso vale, in particolare, per la farmacocinetica di farmaci lipofilici come gli inibitori della cicloossigenasi (COX), quali l'aspirina. Tale aspetto è ovviamente rilevante, dal momento che un'adeguata protezione antitrombotica è della massima importanza proprio nei pazienti obesi.
Un nuovo studio pilota, – a cui ha partecipato l'Unità di ricerca di Metabolomica e Biochimica Cellulare dell'Aterotrombosi del Centro Cardiologico Monzino, diretta da Viviana Cavalca, – ha studiato la farmacodinamica dell'aspirina a basse dosi in somministrazione monogiornaliera in soggetti obesi sani (indice di massa corporea: BMI> 30 kg/m2) e ha cercato di capire se il peso corporeo e il BMI influenzino la farmacologia dell'aspirina.
Com'è noto, l'aspirina blocca la produzione di trombossano A2 (mediatore dell’aggregazione piastrinica e potente vasocostrittore) attraverso l’inibizione della COX1, enzima cellulare indispensabile per la produzione di prostaglandine. La farmacodinamica dell’aspirina è stata dunque valutata in base ai livelli del metabolita inattivo del trombossano A2,trombossano B2 (TXB2), misurati a 4, 24 e 48 ore dall'ultima assunzione controllata del farmaco, in 19 pazienti obesi senza patologia cardiovascolare, sindrome metabolica o diabete mellito e non in terapia con aspirina, e in altrettanti soggetti non-obesi di controllo, pareggiati per età e sesso.
Per lo studio di farmacodinamica e di farmacocinetica dell'aspirina, i ricercatori hanno utilizzato un modello in silico, che ha predetto nei soggetti obesi una bassa biodisponibilità del farmaco e la necessità di migliorare i regimi posologici, per meglio controllare gli alti livelli sierici di TXB2. Il modello matematico in silico è un modello farmacocinetico/farmacodinamico basato sulla fisiologia, che descrive la farmacocinetica dell'aspirina nella circolazione sistemica, portale e nei tessuti, e le caratteristiche farmacodinamiche risultanti dall’azione della COX1.
L'obesità compromette la farmacodinamica dell'aspirinaAl basale cioè prima dell’assunzione di aspirina, lo studio ha evidenziato livelli sierici di TXB2 simili tra soggetti obesi e non obesi. Negli obesi, il BMI correlava significativamente con i livelli del metabolita urinario del trombossano, di indici infiammatori quali la proteina C reattiva, e di marcatori di stress ossidativo quali gli isoprostani.
Tra le 4 e le 48 ore dopo la somministrazione del farmaco, nei 16 soggetti obesi che hanno completato il trattamento (BMI= 39,4 ± 5,1 kg / m2), i valori sierici residui di TXB2 erano da 3 a 5 volte più elevati rispetto a quelli misurati nei controlli. I livelli residui di TXB2 24 ore dall’ultima assunzione sono risultati essere associati al BMI e al peso corporeo. Secondo la predizione del modello in silico, la biodisponibilità dell'aspirina diminuisce al crescere del BMI e l’efficacia terapeutica può essere garantita solo da un aumento della dose di farmaco somministrata (200 mg di aspirina una volta al giorno o 85 mg due volte al giorno).
Questi risultati confermano che l'obesità compromette la farmacodinamica dell'aspirina. Nei pazienti obesi, l’aspirina a basso dosaggio una volta al giorno sembra dunque essere insufficiente per inibire adeguatamente l'attivazione piastrinica COX-dipendente. Inoltre in questi soggetti, anche in assenza di patologia cardiovascolare e nonostante un'età relativamente giovane, la formazione di TXA2 in vivo risulta significativamente aumentata, e non bilanciata da un concomitante aumento della biosintesi endogena di prostaciclina, riconosciuto agente antitrombotico.
Il nostro è il primo studio che misura la farmacodinamica dell'aspirina nell’immediatezza dell’assunzione del farmaco in una coorte di soggetti obesi senza concomitante patologia cardiovascolare. L’importanza delle nostre osservazioni emerge dalle considerazioni che l’obesità è in aumento e gli attuali regimi posologici dei farmaci antipiastrinici sono stati sviluppati e testati fino a oggi in popolazioni non obese.
Viviana CavalcaLe conclusioni di questo studio, che si è avvalso di modelli in silico, potranno fornire una base razionale per ulteriori studi, volti a misurare l'efficacia e la sicurezza di differenti regimi posologici di aspirina, in pazienti gravemente obesi.
Fonte: Ufficio Stampa Centro Cardiologico Monzino, Milano
Un nuovo studio pilota, – a cui ha partecipato l'Unità di ricerca di Metabolomica e Biochimica Cellulare dell'Aterotrombosi del Centro Cardiologico Monzino, diretta da Viviana Cavalca, – ha studiato la farmacodinamica dell'aspirina a basse dosi in somministrazione monogiornaliera in soggetti obesi sani (indice di massa corporea: BMI> 30 kg/m2) e ha cercato di capire se il peso corporeo e il BMI influenzino la farmacologia dell'aspirina.
Com'è noto, l'aspirina blocca la produzione di trombossano A2 (mediatore dell’aggregazione piastrinica e potente vasocostrittore) attraverso l’inibizione della COX1, enzima cellulare indispensabile per la produzione di prostaglandine. La farmacodinamica dell’aspirina è stata dunque valutata in base ai livelli del metabolita inattivo del trombossano A2,trombossano B2 (TXB2), misurati a 4, 24 e 48 ore dall'ultima assunzione controllata del farmaco, in 19 pazienti obesi senza patologia cardiovascolare, sindrome metabolica o diabete mellito e non in terapia con aspirina, e in altrettanti soggetti non-obesi di controllo, pareggiati per età e sesso.
Per lo studio di farmacodinamica e di farmacocinetica dell'aspirina, i ricercatori hanno utilizzato un modello in silico, che ha predetto nei soggetti obesi una bassa biodisponibilità del farmaco e la necessità di migliorare i regimi posologici, per meglio controllare gli alti livelli sierici di TXB2. Il modello matematico in silico è un modello farmacocinetico/farmacodinamico basato sulla fisiologia, che descrive la farmacocinetica dell'aspirina nella circolazione sistemica, portale e nei tessuti, e le caratteristiche farmacodinamiche risultanti dall’azione della COX1.
L'obesità compromette la farmacodinamica dell'aspirinaAl basale cioè prima dell’assunzione di aspirina, lo studio ha evidenziato livelli sierici di TXB2 simili tra soggetti obesi e non obesi. Negli obesi, il BMI correlava significativamente con i livelli del metabolita urinario del trombossano, di indici infiammatori quali la proteina C reattiva, e di marcatori di stress ossidativo quali gli isoprostani.
Tra le 4 e le 48 ore dopo la somministrazione del farmaco, nei 16 soggetti obesi che hanno completato il trattamento (BMI= 39,4 ± 5,1 kg / m2), i valori sierici residui di TXB2 erano da 3 a 5 volte più elevati rispetto a quelli misurati nei controlli. I livelli residui di TXB2 24 ore dall’ultima assunzione sono risultati essere associati al BMI e al peso corporeo. Secondo la predizione del modello in silico, la biodisponibilità dell'aspirina diminuisce al crescere del BMI e l’efficacia terapeutica può essere garantita solo da un aumento della dose di farmaco somministrata (200 mg di aspirina una volta al giorno o 85 mg due volte al giorno).
Questi risultati confermano che l'obesità compromette la farmacodinamica dell'aspirina. Nei pazienti obesi, l’aspirina a basso dosaggio una volta al giorno sembra dunque essere insufficiente per inibire adeguatamente l'attivazione piastrinica COX-dipendente. Inoltre in questi soggetti, anche in assenza di patologia cardiovascolare e nonostante un'età relativamente giovane, la formazione di TXA2 in vivo risulta significativamente aumentata, e non bilanciata da un concomitante aumento della biosintesi endogena di prostaciclina, riconosciuto agente antitrombotico.
Il nostro è il primo studio che misura la farmacodinamica dell'aspirina nell’immediatezza dell’assunzione del farmaco in una coorte di soggetti obesi senza concomitante patologia cardiovascolare. L’importanza delle nostre osservazioni emerge dalle considerazioni che l’obesità è in aumento e gli attuali regimi posologici dei farmaci antipiastrinici sono stati sviluppati e testati fino a oggi in popolazioni non obese.
Viviana CavalcaLe conclusioni di questo studio, che si è avvalso di modelli in silico, potranno fornire una base razionale per ulteriori studi, volti a misurare l'efficacia e la sicurezza di differenti regimi posologici di aspirina, in pazienti gravemente obesi.
Fonte: Ufficio Stampa Centro Cardiologico Monzino, Milano
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